Действие Blade Chimera разворачивается в постапокалиптическом мире, опустошённом полчищами кровожадных монстров. Человечество едва сумело выстоять в этой войне, сплотившись под знамёнами религиозной организации Missa.

Главный герой, охотник на чудовищ по имени Син, был найден в криогенной капсуле без единого воспоминания о прошлом. В нелёгком пути по восстановлению утерянной памяти Сину помогает таинственная демоница Люкс, способная принимать облик оружия и полезных предметов.

Исследуя руины древних городов, Син не только сражается с порождениями ада, но и пытается разгадать тайну своего происхождения и найти потерянную возлюбленную. Постепенно открывая забытые умения, он получает доступ к новым локациям, где его поджидают новые враги.