Основное действие будет происходить в космосе, на здоровой колонии под названием Провиденс. Эта самая колония является 51-м штатом США и создана для того, чтобы черпать энергию Солнца и переправлять ее на Землю. В будущем, как мы знаем, намечается энергетический кризис и солнце – один из богатых и безопасных источников энергии.

Однако враги США не дремлют! Организация «Звезда России» (Star of Russia) недавно совершила на родине удачный государственный переворот и теперь думает о том, как бы уничтожить Америку. Решение находится очень быстро – захватить космическую колонию США и сделать из нее огромную пушку, которая может сжечь весь континент дотла. Преуспевающие террористы захватывают Провиденс и в качестве первого удара по Америке – уничтожают Сан-Франциско, унеся на тот свет 500 тысяч невинных жизней. Ох, эти русские!

Америка тут же реагирует и отправляет на колонию космические корабли и десант, возглавляемый ветераном трех мировых войн Бёрнсом. Главный герой же – обычный вояка. Его зовут Сэм, и он облачен в модный и очень боевой костюм ARS (Augmented Reaction Suit). Костюмчик-то не простой – он увеличивает скорость и реакцию бойца. Переводя на русский язык, ARS позволяет привычно «замедлять» время и планомерно расстреливать врагов. При этом он увеличивает и силу солдат, позволяя им легко и непринужденно отправлять кулаками и ногами в нокаут вражьих импов. Рукопашный бой – это тоже большая часть Vanquish. Хоть игра и посвящена стрельбе и быстрому передвижению от укрытия к укрытию – хорошенько врезать по террористической морде тоже позволят.